阴茎内皮细胞之间的信号转导在引发和维持勃起行为中起到重要作用。在高糖环境下，会引起内皮细胞间一系列的神经递质、细胞因子及其受体的病变，包括NO和cGMP的通路变化、高级糖基化终产物（advancedglycationendproducts，AGE）损伤、ET-1及其受体（endothelin-receptors，ETR）的改变。
在阴茎海绵体结构中，NO是一类重要的神经递质和内皮源性舒张因子。持续的高糖环境下，eNOS出现解偶联现象，使电子在传递过程中传递给了氧分子而不是产生NO的原料L-精氨酸，并且产生的超氧分子对内皮细胞有直接毒性，进一步阻碍NO的生成，并明显损伤了勃起功能，增加了阴茎中蛋白质的氧化修饰，降低eNOS的表达，直接导致了海绵体平滑肌的结构和功能改变。
同时，糖尿病患者体内较高水平的AGE不仅会影响多个器官的正常生理功能和结构完整性，还会导致血管壁增厚、弹性下降、内皮功能障碍以及动脉粥样硬化，促进细胞凋亡，从而影响海绵体内诱导型NOS（inducibleNOS，iNOS）的活性。
研究表明，使用ALT-711抑制AGE的水平后，海绵体阴茎组织内和血液中的iNOS，nNOS的活性明显增强，NO水平升高，并增强了海绵体对神经刺激的反应，以达到逆转ED的效果。这两种因素均会导致NO的有效生成量减少，进一步减少平滑肌内的cGMP的生成，从而影响到海绵体的舒张，导致DIED的发生。
ET-1是一种有较强作用的血管收缩剂。在糖尿病患者体内，ET-1与其受体ETA和ETB以及内皮细胞的超微结构变化都有可能引起阴茎血管的收缩从而终导致ED的发生。ETA位于平滑肌上主要参与血管收缩以及细胞增殖，ETB主要分布在血管内皮细胞上，有引起血管收缩的作用。ET-1会激活海绵体平滑肌上的Ca2+跨膜通道和ETR，从而激活三磷酸肌醇，使平滑肌细胞内Ca2+浓度增加，终引起平滑肌的收缩。同时ET-1受体的超微结构变化，会影响到ET-1-Ca2+信号的传递。在健康的情况下，ETA会促进Ca2+的增加以及浓缩ET-1。在胰岛素抵抗的情况下，ETB会增强ET-1和细胞内Ca2+的结合并且促进血管收缩，导致海绵体无法正常舒张，终引起ED。
另外，RhoA/ROCK通路是ET及ETR的重要转导途径。在高血糖环境下会被增多，使抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（myosinlightchainphosphatase，MLCP）磷酸化，降低MLCP的活性，从而影响血管平滑肌的收缩。此外，RhoA/ROCK通路的激活会抑制eNOS，减少NO的产生，导致平滑肌内cGMP的减少，无法正常勃起。研究证明，在平滑肌收缩的同时，存在钙敏机制协助增加血管平滑肌的收缩。通过G蛋白受体的介导，GTP脱磷酸化为GDP，然后GTP-RhoA被激活，并强烈抑制MLCP，MLCP可调节肌球蛋白轻链的磷酸化，从而在同一Ca2+浓度下平滑肌的收缩程度增加。
